„Perspektywy terapii choroby Alzheimera”

Jerzy Vetulani

Instytut Farmakologii PAN w Krakowie

Choroba Alzheimera - otępienie starcze, zazwyczaj występujące po 65. roku życia, jest jednym z najpoważniejszych zagrożeń zdrowotnych w XXI wieku. Liczba cierpiących na nią stale wzrasta - już obecnie dotyka ona ok.16 milionów osób, a liczba ta ma wzrosnąć czterokrotnie do roku 2150. Cierni na nią połowa populacji, która osiągnęła 90. rok życia.

U podstaw choroby Alzheimera leży najprawdopodobniej nieszczęśliwy splot niekorzystnych predyspozycji genetycznych i warunków środowiskowych. Wpływ genetyczny szczególnie silnie zaznaczony jest w populacji chorych, u których pierwsze objawy otępienia wystąpiły przed 60. rokiem życia i znamy wiele mutacji związanych z wczesną postacią choroby. Jednak forma wczesna to tylko 5% populacji cierpiących na chorobę Alzheimera.

Choroba Alzheimera jest wielkim ciosem dla chorego, którego osobowość powoli się rozpada, pozostawiając go w stanie coraz gorszego radzenia sobie z otaczającym światem, oraz dla rodziny i opiekunów, którzy muszą początkowo znosić różnego rodzaju zachowania psychotyczne, urojenia, agresję słowną i czynną, niesłuszne oskarżenia, ucieczki z domu, wypadki związane ze złym funkcjonowaniem w życiu codziennym (pozostawienie otwartego mieszkania, nieumyślne podpalenia, wybuchy gazu), a potem opiekować się kompletnie niezdolnym do samodzielnego życia pacjentem. Dla rodziny choroba Alzheimera pociąga za sobą ogromne koszty nie tylko psychiczne, ale i materialne- w samych USA roczne koszty związane z chorobą Alzheimera szacuje się na 80 - 100 miliardów dolarów rocznie,

Bezpośrednią przyczyną choroby Alzheimera jest przyspieszone wymieranie pewnych populacji neuronów, zaczynające się w połowie czwartej dekady życia i osiągające stopień powodujący występowanie poważnych zmian psychicznych w połowie siódmej. Zmiany te, podobnie jak cały przebieg choroby, nieubłaganie się potęgują i prowadzą do pełnego otępienia i śmierci.

Molekularna przyczyna zmian powodujących chorobę Alzheimera jest wciąż kwestią sporną, ale główną przyczyną jest niewątpliwie powstawanie pewnych form białek skłonnych do tworzenia patologicznych agregatów. Takimi białkami są w chorobie Alzheimera beta-amyloid, tworzący tzw, płytki starcze, oraz hiperfosforylowane białka tau, tworzące zwyrodnienia włókienkowe, tzw. splątki neurofibrylarne.

Szczególną uwagę poświęca się obecnie beta-amyloidowi. Powstaje on z dużego, wszędzie obecnego białka prekursorowego, APP. Białko to, będące białkiem przechodzącym przez błony komórek lub organelli, jest we wszystkich tkankach cięte przez dwa enzymy - alfa- i gamma-sekretazę. Produktem działania alfa-sekretazy jest pozostające na zewnątrz błony rozpuszczalne białko sAPP-alfa, pełniące, jak się wydaje, ochronną rolę dla komórek, oraz wewnętrzna domena ICAD, która - jak się wydaje, pełni rolę czynnika transkrypcyjnego i modyfikuje regulację wewnątrzkomórkowego sygnału wapniowego. W mózgu (a także innych tkankach) występuje jeszcze jeden enzym rozkładający APP - beta-sekretaza, która tnie APP tak, że powstaje liczące 39-43 aminokwasów białko, zwane beta-amyloidem. Zwłaszcza jego forma składająca się z 42 aminokwasów ma szczególne predyspozycje do tworzenia nierozpuszczalnych złogów beta-amyloidu, które są bardzo neurotoksyczne, indukując procesy zapalne i uwalnianie wolnych rodników tlenowych, co prowadzi do śmierci sąsiednich neuronów.

Neurobiologiczną przyczyną choroby Alzheimera jest spadek przekazywania sygnałów nerwowych w odpowiadającym za pamięć i uwagę układzie nerwów cholinergicznych w podstawnym przodomózgowiu (powoduje utratę funkcji poznawczych), a także neuronów serotoninowych i noradrenergicznych w pniu mózgu (powoduje zachowania agresywne i depresję). Ten spadek przekaźnictwa jest związany z wymieraniem odpowiednich neuronów, spowodowany toksycznym działaniem płytek starczych na przylegające neurony oraz blokowaniem transportu wewnątrz neuronów przez splątki neurofibrylarne.

Obecnie nie znamy żadnych leków powodujących cofanie się choroby Alzheimera, a ni nawet hamujących jej postęp. Dostępne są jedynie leki spowalniające narastanie objawów otępiennych przez podtrzymywanie gasnącej transmisji sygnałów w układzie cholinergicznym,. Są to związki blokujące rozpad neuroprzekaźnika, którym jest acetylocholina. Leki te hamują aktywność głównych enzymów rozkładających acetylocholinę - cholinesteraz. Obecne na rynku dwa leki: donepezil (Aricept) i galantamina (Remeryl) hamują aktywność zlokalizowanego w neuronach enzymu acetylocholinesterazy, a trzeci lek, riwastigmina (Exelon) hamuje zarówno acetylocholinesterazę, jak i znajdującą się poza neuronami, między innymi w płytkach starczych, butyrylocholinesterazę. Stosowanie tych leków przedłuża o parę miesięcy okres autonomii funkcjonalnej chorego. Stosuje się również leki znoszące uciążliwe dla otoczenia i chorego objawy psychotyczne - lekami z wyboru są tu nowoczesny lek neuroleptyczny risperidon (rispolept) oraz nowoczesny lek przeciwdepresyjny - citalopram (cipramil).

Poszukiwania leków działających przyczynowo na chorobę Alzheimera umożliwiło wprowadzenie modelu zwierzęcego tej choroby - transgenicznych myszy produkujących bardzo wiele białka APP i szybko rozwijających objawy przypominające ludzką formę choroby Alzheimera. Uzyskano wiele ciekawych wyników, niestety jak na razie nie przekładających się dobrze na klinikę ludzką.

Główne poszukiwania nastawione są na znalezienie leków zmniejszających produkcję beta-amyloidu z APP. Poszukuje się zarówno leków blokujących aktywność beta- i gamma-sekretazy, jak i leków aktywujących alfa-sekretazę, a więc zwiększających takie cięcie APP, które prowadzi do tworzenia nieszkodliwego sAPPalfa. Poszukuje się również leków, które utrudniałyby tworzenie złogów. Ponieważ do tworzenia nierozpuszczalnych złogów potrzebny jest udział metali takich jak cynk, badano, czy związki wiążące metale (chelatory) nie będą hamować rozwoju złogów. Korzystne wyniki uzyskano w modelu zwierzęcym stosując znany od dawna antybiotyk - kliochinol.

Jeszcze jedną możliwością jest stosowanie niewielkich peptydów, które wbudowują się w struktury złogów beta-amyloidu, ale je destabilizują. W obecnej chwili bada się kilka takich “betałamaczy”.

Wielkie nadzieje obudziła niedawno szczepionka przeciw amyloidowi. Szczepiąc myszy beta-amyloidem wytworzono u nich przeciwciała, które z jednej strony wiążąc się z beta-amyloidem w krwi tworzyły związki zbyt wielkie, aby mogły przeniknąć do mózgu, a z drugiej w mózgu aktywowały makrofagi pożerające złogi beta-amyloidu. Niestety jak na razie wyniki badań na ludziach dały wyniki negatywne, chociaż u myszy szczepionki działały doskonale.

Poza walką z beta-amyloidem myśli się o poszukiwaniu metod zapobiegających tworzeniu splątków neurofibrylarnych. Ponieważ są one tworzone przed nadmiernie ufosforylowane białka tau poszukuje się związków będącymi inhibitorami odpowiednich kinaz (enzymów fosforylujących) lub aktywatorami fosfataz (enzymów odszczepiających od białka reszty fosforanowe).

Niektórzy uczeni przypuszczają, że główną przyczyną wymierania neuronów w chorobie Alzheimera są procesy zapalne indukowane przez płytki starcze i próbuje stosować się różne związki przeciwzapalne z grupy niesterydowych leków przeciwzapalnych, takich jak aspiryna. Zapalenie prowadzi do powstawania zabójczych dla neuronu wolnych rodników tlenowych, myśli się wiec również o stosowaniu przeciwutleniaczy, takich jak witamina E lub selegilina.

Wysoki poziom cholesterolu jest również czynnikiem sprzyjającym odkładaniu się złogów beta-amyloidu. Badania epidemiologiczne wykazały, że związki z grupy statyn, powszechnie stosowane do obniżania poziomu cholesterolu, zmniejszają bardzo znacznie ryzyko rozwinięcia choroby Alzheimera.

Poszukuje się również leków wśród związków, które miałyby zwiększać ogólną oporność neuronów na czynniki szkodliwe. Z jednej strony bada się leki przeciw apoptozie - swoiste inhibitory szlaków sygnalizacyjnych uruchamianych po uszkodzeniu komórki i prowadzących do jej śmierci. Z drugiej strony próbuje się stosować czynniki wzrostu nerwów - neurotrofiny, zwłaszcza NGF. Ostatnio podjęto próbę wszczepiania do mózgu chorych na chorobę Alzheimera zmodyfikowane komórki produkujące NGF.

Jak na razie nie udaje się u człowieka odwrócić biegu choroby Alzheimera. Wydaje się jednak, że możemy zapobiegać jej powstawaniu stosując metody dietetyczne, a zwłaszcza ograniczając ilość pobieranych kalorii. Zapewne też wczesne stosowanie leków przeciwzapalnych czy przeciwutleniaczy, na długo przed pojawieniem się pierwszych objawów choroby Alzheimera (kiedy znika już 50 - 80% neuronów i na ratunek jest za późno) może zapobiec pojawieniu się choroby. Wreszcie chorobie Alzheimera wydaje się zapobiegać żywa aktywność intelektualna.